{"id":1768,"date":"2013-10-15T00:48:41","date_gmt":"2013-10-14T23:48:41","guid":{"rendered":"http:\/\/www.mimiryudo.com\/blog\/?p=1768"},"modified":"2013-10-15T00:48:41","modified_gmt":"2013-10-14T23:48:41","slug":"laventure-des-antibiotiques-23-une-breve-histoire-croisee-de-lantibiotherapie","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.mimiryudo.com\/blog\/2013\/10\/laventure-des-antibiotiques-23-une-breve-histoire-croisee-de-lantibiotherapie\/","title":{"rendered":"L’aventure des antibiotiques (2\/3) – Une br\u00e8ve histoire crois\u00e9e de l’antibioth\u00e9rapie"},"content":{"rendered":"

Je vous pr\u00e9viens, c’est un petit peu long quand m\u00eame… J’ai essay\u00e9 d’\u00eatre fluide dans mon texte, et j’esp\u00e8re que je r\u00e9ussirai \u00e0 vous int\u00e9resser. Vous n’\u00eates pas oblig\u00e9 d’avoir lu cette premi\u00e8re partie<\/a> pour comprendre, mais c’est mieux. Et pour information, je ne suis pas historien (du tout, du tout, du tout), mes sources sont Wikipedia, quelques articles de PubMed, des recherches crois\u00e9es sur internet (avec souvent des versions discordantes d’ailleurs – ai-je choisi la bonne ? en tout cas, j’ai choisi la mienne ! ;-))<\/em><\/p>\n

\u00a0**<\/p>\n

Les Hommes traitent des microbes depuis l\u2019Antiquit\u00e9 sans le savoir. Egyptiens, Babyloniens, Perses, Chinois, Gr\u00e9co-romains ont (r\u00e9)invent\u00e9 l\u2019utilisation du miel aux alentours de 3000 avant J\u00e9sus-Christ (antiseptique et cicatrisant gr\u00e2ce aux nombreuses enzymes fournies par la salive d\u2019abeilles), l\u2019hygi\u00e8ne, la di\u00e9t\u00e9tique, la chirurgie, les c\u00e9sariennes, l\u2019usage m\u00e9dicinal de divers plantes et jus. La magie, les \u00e9lixirs d\u2019immortalit\u00e9 et l\u2019id\u00e9e de fluides \u00e9nerg\u00e9tiques restent bien s\u00fbr au premier plan (et n\u2019ont pas totalement disparu aujourd\u2019hui).<\/p>\n

Hippocrate<\/b> (- 460) et Galien <\/b>(2\u00e8me<\/sup> si\u00e8cle apr\u00e8s J.-C.), m\u00e9decin des gladiateurs, d\u00e9crivent la \u00ab\u00a0pyrotechnie chirurgique\u00a0\u00bb, et traitent les plaies par le feu, lorsque le vin et le vinaigre ne suffisent pas.<\/p>\n

\"Jeanne<\/a>

Jeanne D’Arc : une pyrotechnie chirurgique qui a mal tourn\u00e9 ?<\/p><\/div>\n

Vous pouvez lire l’histoire de Jeanne D’Arc brillamment racont\u00e9e par @Padre_Pio sinon<\/a>.<\/em><\/p>\n

Les Hindous \u00e9mettent l\u2019hypoth\u00e8se que quatre \u00ab\u00a0microbes\u00a0\u00bb seraient responsables des maladies dans l\u2019Atharva-V\u00e9da. Varron<\/b> reprend la th\u00e9orie en -36 dans le Rerum rusticarum\u00a0: certaines cr\u00e9atures minuscules que les yeux ne peuvent voir, qui flottent dans l\u2019air et p\u00e9n\u00e8trent dans l\u2019organisme par la bouche et le nez causent de graves maladies. <\/i><\/p>\n

Ces observations sont encore anecdotiques. La th\u00e9orie des quatre \u00e9l\u00e9ments d\u2019Hippocrate fait longtemps autorit\u00e9\u00a0; la notion de souffle vital (a\u00e9rien) persistera jusqu\u2019\u00e0 la d\u00e9couverte de la circulation du sang en 1628 par William Harvey \u2014 le c\u0153ur n\u2019est connu comme une pompe que depuis moins de 400 ans\u00a0!<\/p>\n

A la fin du XVII\u00e8me si\u00e8cle, Antoni Van Leeuwenhoek<\/b> observe pour la premi\u00e8re fois des micro-organismes gr\u00e2ce \u00e0 des microscopes qu\u2019il fabrique lui-m\u00eame.<\/p>\n

Au milieu du XIX\u00e8me si\u00e8cle, Ignaz Semmelweis<\/b> montre que se laver les mains entre une autopsie et un accouchement r\u00e9duit le nombre de fi\u00e8vres de la m\u00e8re de 900%… Ce n\u2019est pas la premi\u00e8re telle th\u00e9orie hygi\u00e9niste\u00a0: au d\u00e9but du si\u00e8cle, Dominique-Jean Larrey, chirurgien de la garde imp\u00e9riale, reprenait d\u00e9j\u00e0 des m\u00e9thodes \u00e9gyptiennes pour soigner les plaies (cf. ma tweetstory sur le m\u00eame site<\/a> \u2192)<\/p>\n

Pr\u00e8s de 1900 ans apr\u00e8s le texte de Varron, Agostino Bassi<\/b> d\u00e9crit le r\u00f4le pathog\u00e8ne de Beauvaria bassiana dans une \u00e9pid\u00e9mie muscardine des vers \u00e0 soie. Louis Pasteur valide cette th\u00e9orie microbienne en 1860, et r\u00e9fute la th\u00e9orie de la g\u00e9n\u00e9ration spontan\u00e9e soutenue de Van Leeuwenhoek. Les microbes naissent aux yeux humains, il y a 150 ans (bien qu\u2019ils soient apparus sur Terre il y a 3\u00a0800\u00a0000\u00a0000 ans, soit environ 3\u00a0797\u00a0700\u00a0000 ans avant le genre Homo, \u00e0 deux-trois semaines pr\u00e8s).<\/p>\n

<\/p>\n

Au fil des si\u00e8cles, les soignants ont d\u00e9crit plusieurs fois l\u2019efficacit\u00e9 anti-infectieuse des moisissures. Pour soigner les panaris, les Chinois et Grecs employaient des peaux de fruits moisis. En 1871, Joseph Lister<\/b> recouvre la plaie d\u2019une infirmi\u00e8re du Kings College Hospital <\/i>avec la moisissure Penicillium glaucum<\/i>, obtenant ainsi sa gu\u00e9rison. William Roberts et John Tyndall<\/b> d\u00e9crivent \u00e0 nouveau l\u2019action antiseptique de cette moisissure en 1874-1875, toujours en usage local.<\/p>\n

Deux ans plus tard, le Fran\u00e7ais Louis Pasteur<\/b> observe l\u2019efficacit\u00e9 d\u2019une moisissure (possiblement Penicillium notatum<\/i>) sur Bacillus anthracis<\/i>. La culture de cette bact\u00e9rie n\u2019est possible que depuis l\u2019ann\u00e9e pr\u00e9c\u00e9dente et le succ\u00e8s de l\u2019\u00e9quipe allemande de Robert Koch<\/b>. Nous sommes dans les premi\u00e8res ann\u00e9es de la th\u00e9orie microbienne des maladies contagieuses, et de la vaccinoth\u00e9rapie\u2026 (Pour en savoir plus sur la course de la microbiologie qui se jouait dans les deux \u00e9quipes \u00e0 cette \u00e9poque, je vous conseille l\u2019excellent roman sur la vie d\u2019Alexandre Yersin\u00a0: Peste & chol\u00e9ra de Patrick Deville, paru en 2012 aux Editions du Seuil). <\/i><\/p>\n

Pendant un demi-si\u00e8cle, les scientifiques continuent d\u2019observer cette propri\u00e9t\u00e9 anti-bact\u00e9rienne des moisissures. Ernest Duchesne<\/b>, en 1897, soigne des porcs atteints de typho\u00efde en leur injectant Penicillium glaucum<\/i>. Apr\u00e8s l\u2019application locale en 1871 par Joseph Lister, c\u2019est la premi\u00e8re tentative d\u2019injection, qui est un succ\u00e8s\u00a0! Le travail passe inaper\u00e7u, notamment parce qu\u2019il n\u2019est pas question d\u2019injecter des moisissures dans des \u00eatres humains (c\u2019est pire que d\u2019enlever sa charlotte au bloc op\u00e9ratoire).<\/p>\n

Parall\u00e8lement, le concept de m\u00e9dicament luttant contre une bact\u00e9rie<\/i> commence \u00e0 voir le jour (pour Ernest Duchesne, le m\u00e9canisme n\u2019\u00e9tait pas de tuer les microbes mais de les pr\u00e9venir). En 1863, Antoine B\u00e9champ<\/b> synth\u00e9tise de l\u2019arsenic anilin\u00e9, qu\u2019il nomme atoxyl. Au d\u00e9but du XX\u00e8me si\u00e8cle, ce produit gu\u00e9rit quelques personnes ayant la maladie du sommeil en Australie (trypanosomiase). Il reste n\u00e9anmoins trop toxique pour \u00eatre utilis\u00e9 largement (toujours cette histoire des chimioth\u00e9rapies qui doivent laisser les cellules saines en vie, dont nous avons parl\u00e9 en premi\u00e8re partie\u2026)<\/i>.<\/p>\n

Pendant ce temps, Paul Ehrlich <\/b>\u00e9tudie la r\u00e9action des bact\u00e9ries \u00e0 certains colorants\u00a0: basophiles, acidophiles, neutrophiles. Il remarque en 1907 que le trypanosome est tu\u00e9 par le rouge trypan, colorant qu\u2019il a d\u00e9couvert trois ans auparavant. \u00ab\u00a0Les colorants tuent les bact\u00e9ries\u00a0\u00bb conclue-t-il. Tout juste prim\u00e9 d\u2019un Nobel de m\u00e9decine (pour des travaux sur l\u2019immunit\u00e9), il s\u2019int\u00e9resse \u00e0 l\u2019atoxyl en 1908, en raison de ses r\u00e9sultats contre le trypanosome. Son but est de garder l\u2019efficacit\u00e9 du produit sans les effets ind\u00e9sirables. Sur les 900 d\u00e9riv\u00e9s qu\u2019ils exp\u00e9rimentent avec Sahachiro Hata<\/b>, le 606\u00e8me<\/sup> permet de traiter la syphilis\u00a0: ils nomment leur d\u00e9couverte le 606 (c\u2019est original), salvarsan[1]<\/a>, ou encore arsph\u00e9namine. C\u2019est la premi\u00e8re fois qu\u2019une substance chimique est synth\u00e9tis\u00e9e pour traiter une maladie\u00a0; c\u2019est la premi\u00e8re vraie chimioth\u00e9rapie<\/i>\u00a0(cf. partie 1)\u00a0!<\/p>\n

\"C'est<\/a>

C’est encore bon jusqu’en 36, on a de la marge.<\/p><\/div>\n

Un an plus tard, un jeune th\u00e9sard Viennois, Paul Gelmo, synth\u00e9tise le sulfanilamide, un colorant. Malgr\u00e9 les travaux r\u00e9cents d\u2019Ehrlich, il ne le teste pas sur les bact\u00e9ries, et sa th\u00e8se sombre dans l\u2019oubli, avec les autres. En 1915,\u00a0deux chimistes new-yorkais, Jacobs et Heidelberger, cherchent \u00e0 am\u00e9liorer l\u2019optochine en ajoutant un sulfure \u00e0 l\u2019amide\u00a0; le r\u00e9sultat est d\u00e9capant, et les souris meurent avant leurs propres Streptocoques. Ils ne pensent pas une seule seconde que leur terminaison sulf-amide est un antibiotique, et leurs travaux tombent aussi dans l\u2019oubli. Les sulfamides ratent \u00e0 deux reprises leur occasion d\u2019\u00eatre le premier antibiotique d\u00e9couvert, mais connaitront bient\u00f4t leur revanche\u2026 (on ne peut pas consid\u00e9rer les sels d\u2019arsenic comme un antibiotique, dans le sens o\u00f9 \u00e7a n\u2019agit pas sp\u00e9cifiquement sur la bact\u00e9rie).<\/i><\/p>\n

Peu de temps apr\u00e8s, Alexander Fleming<\/b>, jeune chirurgien, se cr\u00e9e une r\u00e9putation en traitant la syphilis avec le 606, de manipulation d\u00e9licate. Apr\u00e8s avoir rejoint les laboratoires de biologie, du Saint-Mary\u2019s Hospital<\/i>, \u00e0 Londres, il a un rhume \u2014 les grands \u00e9v\u00e8nements font l\u2019Histoire\u2026 Nous sommes en novembre 1921 et le mucus nasal du futur sir Alexander Fleming choit lamentablement dans une banale colonie de bact\u00e9ries qu\u2019il observait. Rapidement, les microbes se dissolvent, la paroi \u00e9clat\u00e9e\u2026 Il imagine que ses virus attaquent les bact\u00e9ries (virus bact\u00e9riophage, dont nous reparlerons plus tard), mais il retrouve le m\u00eame effet avec des larmes, du mucus\u00a0de non-malade. Il conclut en l\u2019existence du lysozyme en 1922, une enzyme capable de d\u00e9truire quelques bact\u00e9ries. S\u00e9rendipit\u00e9, acte 1. Rideau.<\/p>\n

L\u2019acte deux d\u00e9bute six ans plus tard. Fleming, 47 ans, est professeur de bact\u00e9riologie, a une belle carri\u00e8re, une renomm\u00e9e certaine. Il d\u00e9cide de partir en vacances en ao\u00fbt (un peu plus loin, nous verrons qu\u2019aller au march\u00e9, \u00e7a marche bien aussi pour faire des d\u00e9couvertes)<\/i>. Il laisse sur sa paillasse des bo\u00eetes remplies de Staphylocoque, sujets d\u2019\u00e9tude sur les variations de couleurs des bact\u00e9ries en fonction de leur virulence, pour un chapitre de bact\u00e9riologie dans un livre du Medical Research Council \u2014 pas franchement l\u2019\u00e9tude qui va sauver des millions de vie, a priori. A l\u2019\u00e9tage du dessous, Charles J. Latouche, travaille sur la moisissure Penicillium notatum<\/i> (le champignon responsable du bleu-vert sur le pain, les fruits ou le bleu d\u2019Auvergne) et son implication dans l\u2019asthme. Le mercure grimpe dans les thermom\u00e8tres durant l\u2019\u00e9t\u00e9 1928, et le champignon prolif\u00e8re un peu partout dans le laboratoire, diss\u00e9minant des spores dans les escaliers\u2026[2]<\/a><\/p>\n

Le 3 septembre, Alexander Fleming rentre de vacances et constate que ses bo\u00eetes de Staphylocoque grouillent de moisissures. Il les fait tremper dans du d\u00e9sinfectant\u2026 L\u2019histoire aurait pu s\u2019arr\u00eater l\u00e0, et Fleming aurait ainsi rejoint Gelmo, Jacobs et Heidelberger sur les rangs des oubli\u00e9s. Mais pour une fois, il en est autrement\u00a0! Le scientifique britannique re\u00e7oit de la visite, et souhaite montrer son travail en cours\u00a0: il ressort donc une des bo\u00eetes, pas totalement d\u00e9sinfect\u00e9e\u2026 \u00ab\u00a0That\u2019s funny\u00a0!<\/i>\u00a0\u00bb s\u2019exclame-t-il\u00a0: autour du champignon, les bact\u00e9ries ne s\u2019\u00e9taient pas d\u00e9velopp\u00e9es. S\u00e9rendipit\u00e9, acte 2\u00a0!<\/p>\n

\"Mille<\/a>

Mille sabords, \u00e7a prend ! (Capitaine Haddock, le temple du Soleil, interpr\u00e9t\u00e9 par Alexander Fleming)<\/p><\/div>\n

Fleming \u00e9met l\u2019hypoth\u00e8se que le champignon s\u00e9cr\u00e8te une substance antiseptique, qu\u2019il parvient \u00e0 isoler et extraire \u2014 difficilement. Il la nomme P\u00e9nicilline<\/i>. Il pr\u00e9sente son travail le 13 f\u00e9vrier 1929 devant le Medical Research Club, et publie ses r\u00e9sultats. L\u2019accueil est r\u00e9serv\u00e9\u00a0; il s\u2019en doutait : la production massive risque d\u2019\u00eatre compliqu\u00e9e, la p\u00e9nicilline inject\u00e9e est instable, rapidement d\u00e9grad\u00e9e et ses implications th\u00e9rapeutiques sont pour l\u2019instant impr\u00e9visibles. Fleming laisse de c\u00f4t\u00e9 sa p\u00e9nicilline, tout en cherchant r\u00e9guli\u00e8rement des chimistes capables de la rendre exploitable comme antiseptique de surface, voire antibiotique\u2026 Qui sait\u00a0?<\/p>\n

Deux ans plus tard (1931), Josef Klarer et Fritz Mietzch poursuivent les travaux d\u2019Ehrlich (d\u00e9c\u00e9d\u00e9 depuis 1915) et d\u00e9couvrent de nouveaux types de colorants soufr\u00e9s. Gerhard Domagk<\/b> montre l\u2019action anti-streptococcique du sulfamidochryso\u00efdine chez la souris en 1931, le teste entre 1932 et 1934 et publie des r\u00e9sultats encourageants en 1935. Le m\u00e9dicament est commercialis\u00e9 sous le nom de Prontosil.<\/p>\n

En 1935, Jacques Tr\u00e9fou\u00ebl, <\/b>de l\u2019\u00e9quipe d\u2019Ernest Fourneau<\/b>, analyse de multiples d\u00e9riv\u00e9s du Prontosil (il a d\u00e9j\u00e0 travaill\u00e9 ainsi sur des d\u00e9riv\u00e9s de l\u2019atoxyl\u00a0\u00e0 l\u2019Institut Pasteur dans les ann\u00e9es 20, et s\u2019est \u00e9galement int\u00e9ress\u00e9 \u00e0 un autre anti-infectieux\u00a0: la rhodoquine[3]<\/a>). \u00a0Il d\u00e9couvre, avec sa femme Th\u00e9r\u00e8se, Federico Nitti et Daniel Bovet que le sulfanilamide (para-aminoph\u00e9nylsulfamide) est le seul m\u00e9tabolite actif du sulfamidochryso\u00efdine. Surprise\u00a0: cette substance active est incolore\u00a0! C\u2019est une premi\u00e8re, car depuis Ehrlich, l\u2019action bact\u00e9ricide \u00e9tait li\u00e9e \u00e0 la coloration dans l\u2019esprit des scientifiques. Le Prontosil album est n\u00e9 (ou Septolix), et devient le premier antibiotique commercialement exploitable, administrable par voie orale.<\/p>\n

Encore une fois, l\u2019enthousiasme ne suit pas, malgr\u00e9 quelques succ\u00e8s (il faut rappeler que la connexion internet n\u2019\u00e9tait pas terrible \u00e0 l\u2019\u00e9poque). Une explosion d\u2019int\u00e9r\u00eat a lieu en 1936, lorsque l\u2019antibiotique permet de gu\u00e9rir l\u2019angine bact\u00e9rienne de Delano, fils du pr\u00e9sident Roosevelt. En 1939, Domagk sera nomm\u00e9 pour le prix Nobel de la m\u00e9decine, mais la Gestapo l\u2019emprisonne une semaine pour lui en interdire la r\u00e9ception (le r\u00e9gime nazi avait promulgu\u00e9 une loi interdisant d\u2019accepter le Nobel, depuis la r\u00e9compense de l\u2019opposant au r\u00e9gime Carl von Ossietzky en 1935\u00a0!) Quant au Fran\u00e7ais, Tr\u00e9fou\u00ebl, il est injustement oubli\u00e9…<\/p>\n

Avec l\u2019arriv\u00e9e de l\u2019antibioth\u00e9rapie, la phagoth\u00e9rapie commence \u00e0 se faire oublier. Ce traitement anti-infectieux s\u2019\u00e9tait fait une place dans les ann\u00e9es 20-30 (injections de bact\u00e9riophages, virus capables de \u00ab\u00a0manger\u00a0\u00bb certaines bact\u00e9ries sp\u00e9cifiques), aux c\u00f4t\u00e9s de la vaccinoth\u00e9rapie de la fin du XIX\u00e8me si\u00e8cle. Ce mode th\u00e9rapeutique perdurera toutefois dans les pays sovi\u00e9tiques tenus \u00e0 l\u2019\u00e9cart des avanc\u00e9es en antibioth\u00e9rapie (notamment en G\u00e9orgie), pendant et apr\u00e8s la deuxi\u00e8me guerre mondiale… et regagne de l’int\u00e9r\u00eat de nos jours, avec une \u00e9tude europ\u00e9enne sur 2 ans d\u00e9but\u00e9e cette ann\u00e9e.<\/p>\n

\"Fr\u00e9d\u00e9rick<\/a>

Fr\u00e9d\u00e9rick William Twort, le p\u00e8re des virus qui mangent les bact\u00e9ries.<\/p><\/div>\n

 <\/p>\n

Pendant ce temps, en 1933, la p\u00e9nicilline de Fleming vient d\u2019aider \u00e0 la gu\u00e9rison de la pneumonie d\u2019un de ses assistants, Keith Rogers. Douze ans apr\u00e8s l\u2019isolement de la p\u00e9nicilline, en 1940, Fleming garde toujours sa souche, et la propose encore parfois \u00e0 des chimistes, en vue de la produire en grande quantit\u00e9. Il n\u2019y croit plus vraiment, certainement. Douze ans, c\u2019est long\u2026<\/p>\n

Il ne se doute pas non plus que l\u2019\u00e9quipe d\u2019Howard Florey<\/b> s\u2019int\u00e9resse \u00e0 ses travaux… Ernest Chain <\/b>concentre la p\u00e9nicilline et en th\u00e9orise la structure chimique l\u2019ann\u00e9e suivante. Norman Heatley<\/b> modifie l\u2019acidit\u00e9 du composant et le synth\u00e9tise en quantit\u00e9 suffisante pour d\u00e9buter des recherches au niveau individuel, et gu\u00e9rir une poign\u00e9e de souris pr\u00e9alablement expos\u00e9s aux Streptocoques.<\/p>\n

En 1941, Albert Alexander, un policier, est griff\u00e9 \u00e0 la joue par une rose (il jardine en temps de guerre car c\u2019est un vrai britannique). Il est hospitalis\u00e9, trait\u00e9 par sulfamide \u2014 c\u2019est un \u00e9chec. Les m\u00e9decins testent la p\u00e9nicilline de Florey en injection, pour la premi\u00e8re fois en milieu m\u00e9dical. Il re\u00e7oit 4 fois 160 mg de p\u00e9nicilline, et gu\u00e9rit\u2026 Le succ\u00e8s est temporaire, et le policier meurt un mois plus tard de l\u2019infection qui s\u2019est red\u00e9velopp\u00e9e \u2014 le stock entier du m\u00e9dicament (640 mg) avait \u00e9t\u00e9 \u00e9coul\u00e9\u00a0! Apr\u00e8s avoir publi\u00e9 sur l\u2019innocuit\u00e9 de l\u2019antibiotique, Florey quitte Oxford (Royaume-Uni) pour rejoindre le laboratoire d\u2019Andrew Moyer<\/b>, \u00e0 Peoria, dans l\u2019Illinois (Etats-Unis), pour y obtenir les moyens de synth\u00e9tiser la p\u00e9nicilline \u00e0 grande \u00e9chelle.<\/p>\n

Les scientifiques cultivent la moisissure en milieu submerg\u00e9 et utilisent l\u2019eau de ma\u00efs pour am\u00e9liorer la fermentation. Les r\u00e9sultats sont encourageants mais insuffisants\u00a0: il leur faut surtout une souche de p\u00e9nicilline plus performante\u00a0\u2014 la p\u00e9nicilline 4G, en somme\u00a0! Moyer fait venir des \u00e9chantillons de moisissure du monde entier. Des caisses de pourritures arrivent \u00e0 Peoria\u2026 en vain.<\/p>\n

Un midi, une bact\u00e9riologiste, Mary Hunt<\/b> (Moldy Mary, Mary la moisissure, \u00e0 ne pas confondre avec Typhoid Mary<\/a><\/i>), ram\u00e8ne du supermarch\u00e9 local un melon Cantaloup texan moisi\u2026 Analyse. Suspens. R\u00e9sultat\u00a0: il contient du Penicillium chrysogenum<\/i>, deux cents fois plus productif que l\u2019ancienne souche. Bingo\u00a0! La solution \u00e9tait \u00e0 port\u00e9e de main, cach\u00e9e dans un fruit pourri.<\/p>\n

Vingt-et-un laboratoires pharmaceutiques am\u00e9ricains produisent la p\u00e9nicilline \u00e0 \u00e9chelle industrielle\u00a0\u2014 d\u2019abord pour les soins militaires, puis pour tous apr\u00e8s la guerre, \u00e0 travers le monde (moins facilement en URSS, qui garde une tradition de phagoth\u00e9rapie).<\/p>\n

Fleming, Florey et Chaim re\u00e7oivent le prix Nobel de m\u00e9decine en 1945, entre autres r\u00e9compenses. Le roi George IV (celui du Discours d\u2019un roi<\/i>) anoblit Alexander Fleming en 1944. Celui-ci reste modeste quand sa d\u00e9couverte\u00a0: \u00ab\u00a0ce fut un accident, un pur accident\u00a0\u00bb confie-t-il \u00e0 Andr\u00e9 Maurois, son biographe. L\u2019Angleterre attribuera une plus haute distinction en 1965 \u00e0 Florey, en le faisant Life Peer <\/i>(pair \u00e0 vie, baron) en 1965, pour son obstination qui avait permis de transformer une curiosit\u00e9 de laboratoire en m\u00e9dicament utilisable.<\/p>\n

A l\u2019image de la course \u00e0 la microbiologie franco-allemande men\u00e9e entre Pasteur et Koch, un si\u00e8cle plus tard, les sulfamides \u00ab\u00a0allemands\u00a0\u00bb et la p\u00e9nicilline \u00ab\u00a0britannique\u00a0\u00bb font \u00e9galement la fiert\u00e9 de deux nations. Une excellente illustration est l\u2019\u00e9pisode de la pneumonie de Winston Churchill, en d\u00e9cembre 1943, cinq jours apr\u00e8s son arriv\u00e9e \u00e0 Carthage (Tunisie). Le Daily Telegraph du 21 d\u00e9cembre rapporte que la p\u00e9nicilline a sauv\u00e9 le premier ministre britannique\u00a0; en r\u00e9alit\u00e9, ce sont des sulfamides (sulphapyridine), mieux connus \u00e0 l\u2019\u00e9poque, qui ont \u00e9t\u00e9 prescrits par le Professeur J.G. Scadding et Lord Moran, m\u00e9decin personnel de Churchill. Mais peut-on vraiment vanter la d\u00e9couverte de l\u2019ennemi en temps de guerre\u00a0?<\/p>\n

\"Mon<\/a>

Mon automatique contre un antibiotique (qui n’est pas automatique).<\/p><\/div>\n

Rapidement, les souches de Staphylococcus aureus\u00a0<\/i>\u00ab\u00a0<\/i>ont acquis\u00a0\u00bb un m\u00e9canisme de r\u00e9sistance\u00a0: la s\u00e9cr\u00e9tion de p\u00e9nicillinase, rendant inactif la p\u00e9nicilline G sur 90% de ces bact\u00e9ries. Il ne faut pas s\u2019y m\u00e9prendre, les bact\u00e9ries ne sont pas \u00ab\u00a0intelligentes\u00a0\u00bb et ne r\u00e9fl\u00e9chissent pas \u00e0 un moyen de contrer les antibiotiques\u00a0: elles acqui\u00e8rent parfois par hasard (transmission d\u2019une autre bact\u00e9rie, mutation hasardeuse\u2026) une propri\u00e9t\u00e9 qui leur conf\u00e8re une r\u00e9sistance. Lorsque les autres bact\u00e9ries sont d\u00e9truites par l\u2019antibiotique, elles continuent de prolif\u00e9rer. C\u2019est le principe de la s\u00e9lection naturelle, qui a fait que nous sommes l\u00e0 aujourd\u2019hui.<\/p>\n

En 1959,\u00a0Batchelor, Doyle et Robinson<\/b> fabriquent de fa\u00e7on industrielle le noyau 6-amino-p\u00e9nicillinate, ouvrant la voie aux mol\u00e9cules semi-synth\u00e9tiques\u00a0: m\u00e9ticilline (1960, active contre les p\u00e9nicillinases des S. aureus<\/i>, avant l\u2019apparition plus tardive des SARM\u00a0ou Staphylococcus Aureus R\u00e9sistants \u00e0 la M\u00e9ticilline), ampicilline (1963, active contre certains BGN), carb\u00e9nicilline (1970, active contre Pseudomonas aeruginosa), pip\u00e9racilline (1981).<\/p>\n

En 1984, des compos\u00e9s utilisant l\u2019acide clavulanique (inhibiteur de b\u00eata-lactamase) permettent de traiter les bact\u00e9ries pr\u00e9sentant une b\u00eata-lactamase\u00a0: amoxicilline-acide clavulanique (AUGMENTIN), puis\u00a0 pip\u00e9racilline-tazobactam en 1993. Ces strat\u00e9gies ne sont que partiellement efficaces sur les Ent\u00e9robact\u00e9ries \u00e0 B\u00eata-Lactamase de Spectre Etendu ou les c\u00e9phalosporinases, pour lesquels les carbap\u00e9n\u00e8mes restent une antibioth\u00e9rapie efficace actuellement\u2026<\/p>\n

D\u2019autres classes d\u2019antibiotiques ont \u00e9t\u00e9 cr\u00e9\u00e9es pendant ce temps. En 1943, Albert<\/b> Schatz, <\/b>23 ans, \u00e9tudie la terre d\u2019une basse-cour, et isole de la bact\u00e9rie Streptomyces<\/i> griseus (Actinomyces)<\/i> le premier aminoside\u00a0: la streptomycine. La mol\u00e9cule est active contre Escherichia coli, et contre la tuberculose\u00a0! Son professeur, Selman A. Waksman<\/b>, lui vole la d\u00e9couverte, \u00e9vince l\u2019\u00e9tudiant, re\u00e7oit le prix Nobel de m\u00e9decine en 1952\u00a0: Schatz est oubli\u00e9, jusqu\u2019\u00e0 l\u2019enqu\u00eate de Peter Pringle en 2010, relay\u00e9e dans le Lancet en 2012.<\/p>\n

En 1948 et 1949, la lutte anti-tuberculeuse gagne deux alli\u00e9s\u00a0: l\u2019aur\u00e9ocycline\u00a0et le chloramph\u00e9nicol, isol\u00e9s respectivement dans des Streptomyces<\/i> aureofaciens<\/i> et venezuela <\/i>par Benjamin Duggar<\/b> (botaniste retrait\u00e9 de 71 ans) et David Gottlieb<\/b>. Ces traitements ont marqu\u00e9 peu \u00e0 peu la fin des 250 sanatoriums fran\u00e7ais (ou sanatoria si on joue les latinistes)<\/i>, ouverts progressivement depuis 1861 en France (H\u00f4pital maritime de Berck, Pas-de-Calais). <\/i><\/p>\n

En 1952, J.M. McGuire<\/b> isole l\u2019\u00e9rythromycine \u2014 premier macrolide \u2014 \u00e0 partir d\u2019\u00e9chantillons de sol philippin.<\/p>\n

En 1956,\u00a0J.E. Geraci<\/b> (entre autres\u00a0?) d\u00e9couvre la vancomycine, glycopeptide actif sur les SARM, dans des Streptomyces orientalis<\/i> de sol provenant de Born\u00e9o.<\/p>\n

En 1962,\u00a0en \u00e9tudiant la chloroquine, Lescher<\/b> d\u00e9veloppe par accident l\u2019acide nalixidique, premi\u00e8re quinolone (quinolone-chloroquine)<\/i>. Leurs d\u00e9riv\u00e9s fluor\u00e9s arrivent sur le march\u00e9 en 1977 avec la norfloxacine (fluoroquinolone), d\u00e9couverte par une \u00e9quipe Japonaise \u2014 l\u2019ann\u00e9e o\u00f9 le submersible Alvin d\u00e9couvre les chemin\u00e9es hydrothermales au fond du Pacifique, riches en extr\u00eamophiles (je reviens \u00e0 ma nouvelle, \u00e0 la d\u00e9couverte de nouvelles bact\u00e9ries produisant s\u00fbrement aussi des mol\u00e9cules tr\u00e8s int\u00e9ressantes\u00a0: est-ce que par hasard quelqu\u2019un aurait un rhume dans la salle\u00a0?)<\/i>.<\/p>\n

Il faudra ensuite attendre vingt ans pour que la recherche de nouvelles classes d\u2019antibiotiques am\u00e8ne en 2000 \u00e0 l\u2019introduction du lin\u00e9zolide, premier oxazolidinone, r\u00e9pondant \u00e0 l\u2019\u00e9mergence de nouvelles r\u00e9sistances \u00e9mergentes (puis les glycylcyclines en 2005\u2026). Parall\u00e8lement, de nombreux antibiotiques ont \u00e9t\u00e9 retir\u00e9s du march\u00e9, \u00e0 l\u2019image de la m\u00e9ticilline (toxicit\u00e9 r\u00e9nale), de l\u2019oxacilline r\u00e9cemment (toxicit\u00e9 h\u00e9patique, mauvaise biodisponibilit\u00e9 orale)\u2026<\/p>\n

\"Non,<\/a>

Non, ce n’est pas le monstre de fum\u00e9e de Lost.<\/p><\/div>\n

Il n\u2019existe pas de pr\u00e9vention imparable aux r\u00e9sistances bact\u00e9riennes\u00a0: il faut diminuer au maximum la pression de s\u00e9lection. Cela passe par un bon choix des traitements (d\u2019o\u00f9 les campagnes pour limiter les antibioth\u00e9rapie contre des virus, la suppression de m\u00e9dicaments contenant des antibiotiques tels que le Lysopa\u00efne \u2013 qui contient \u00e9galement du lysozyme\u2026), des dur\u00e9es correctes (Fleming lui-m\u00eame en avait d\u00e9crit l\u2019importance), et un \u00e9loignement de patients pr\u00e9sentant des infections diff\u00e9rentes (transmission d\u2019un moyen de r\u00e9sistance d\u2019une bact\u00e9rie \u00e0 l\u2019autre, par plasmide). La recherche de nouvelles classes, en pause financi\u00e8re depuis les ann\u00e9es 1980, a repris au d\u00e9but des ann\u00e9es 2000\u00a0; mais il semble que les r\u00e9sistances existent d\u00e9j\u00e0 dans la nature face \u00e0 la plupart (toutes\u00a0?) les mol\u00e9cules que nous pourrons y extraire\u2026 Des pistes viendront peut-\u00eatre des extr\u00eamophiles ou d\u2019arch\u00e9obact\u00e9ries, ou d’un nouveau mode th\u00e9rapeutique (le retour de la bact\u00e9riophagie, etc.)<\/p>\n

On estime que l\u2019esp\u00e9rance de vie a fait un bond de dix ans gr\u00e2ce \u00e0 l\u2019apparition des antibiotiques\u00a0; deux cents millions de vie ont \u00e9t\u00e9 sauv\u00e9es gr\u00e2ce \u00e0 la p\u00e9nicilline sur la deuxi\u00e8me moiti\u00e9 du XX\u00e8me si\u00e8cle. Avec la vaccination (Louis Pasteur et la rage, Alexandre Yersin et la peste\u2026), les antibiotiques ont permis la diminution de nombreuses maladies \u00e9pid\u00e9miques (tuberculose alias la \u00ab\u00a0Peste Blanche\u00a0\u00bb, typhus, pneumonies\u2026) et ont incroyablement augment\u00e9 la dur\u00e9e de vie. Leur utilisation en m\u00e9decine v\u00e9t\u00e9rinaire et dans l\u2019agriculture a \u00e9galement apport\u00e9 des changements \u00e0 d\u2019autres animaux que l\u2019\u00eatre humain.<\/p>\n

Il est temps de conclure cette saga des antibiotiques. J\u2019esp\u00e8re que \u00e7a vous aura plu. Il y a quelque chose de remarquable dans cet historique\u2026 Les sulfamides ont rat\u00e9 deux fois leur entr\u00e9e en sc\u00e8ne, mais ont finalement \u00e9t\u00e9 les premiers antibiotiques sur le march\u00e9. La p\u00e9nicilline a \u00e9t\u00e9 d\u00e9couverte par accident, et n\u2019a \u00e9t\u00e9 r\u00e9ellement utilisable que 12 ans apr\u00e8s, reprenant la gloire des sulfamides. D\u2019autres traitements ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9couverts fortuitement, en \u00e9tudiant des bact\u00e9ries issues de sols de divers horizons, des moisissures, la quinine, des produits pr\u00e9existants\u2026 Plus de 10\u00a0000 antibiotiques sont connus aujourd\u2019hui, mais relativement peu sont utilisables (toxicit\u00e9, mauvaise diffusion, mauvaise biodisponibilit\u00e9, r\u00e9sistances\u2026) Combien en reste-t-il \u00e0 d\u00e9couvrir, dans les moisissures, plantes et bact\u00e9ries, dans la terre, au fond des oc\u00e9ans, dans le pr\u00e9sent et le pass\u00e9\u00a0? Quelles l\u00e9gendes s\u2019\u00e9criront demain sur des melons de march\u00e9, des scientifiques distraits, des \u00e9tudiants spoli\u00e9s\u00a0?<\/p>\n

A la lumi\u00e8re de l\u2019histoire, j\u2019ai en t\u00eate la c\u00e9l\u00e8bre citation d\u2019un ancien Doyen de la facult\u00e9 des sciences de Lille\u00a0: \u00ab\u00a0dans les champs de l\u2019observation, le hasard ne favorise que les esprits pr\u00e9par\u00e9s\u00a0\u00bb.<\/p>\n

Dans la troisi\u00e8me et derni\u00e8re partie, sp\u00e9cialement d\u00e9di\u00e9e aux externes (mais pourquoi pas aux internes et m\u00e9decins avides de r\u00e9visions), je proposerai une classification des antibiotiques par m\u00e9canismes d’action, avec quelques keynotes pour chacun d’entre eux. J’esp\u00e8re que l’historique ci-dessus vous permettra de retenir les m\u00e9dicaments avec une d\u00e9couverte, un contexte, voire une \u00e9pop\u00e9e… et pas seulement comme des listes de noms farfelus !
\n<\/em><\/div>\n
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[1]<\/a> Si votre mari \/ femme prend du valsartan, \u00e7a n\u2019a rien \u00e0 voir, c\u2019est pour la tension art\u00e9rielle (principalement). Il n\u2019a pas la syphilis a priori. Par ailleurs, notons un certain amour du calembour dans ce \u00ab\u00a0Salvarsan\u00a0\u00bb, ou salvateur arsenic.<\/p>\n<\/div>\n

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[2]<\/a> Alexander Fleming est aid\u00e9 en novembre par le nez qui coule, et en ao\u00fbt par les moisissures qui envahissent le laboratoire. Et il habitait Londres.<\/p>\n<\/div>\n

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[3]<\/a> Depuis le d\u00e9but du XVII\u00e8me si\u00e8cle, on savait que l\u2019\u00e9corce de quinquinas, arbustes sud-am\u00e9ricains, \u00e9tait efficace sur le paludisme\u00a0; deux si\u00e8cles plus tard, la quinine en avait \u00e9t\u00e9 extraite, et en reste aujourd\u2019hui le traitement de r\u00e9f\u00e9rence.<\/p>\n<\/div>\n<\/div>\n\n

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Je vous pr\u00e9viens, c’est un petit peu long quand m\u00eame… J’ai essay\u00e9 d’\u00eatre fluide dans mon texte, et j’esp\u00e8re que je r\u00e9ussirai \u00e0 vous int\u00e9resser. Vous n’\u00eates pas oblig\u00e9 d’avoir lu cette premi\u00e8re partie pour comprendre, mais c’est mieux. Et … Continuer la lecture →<\/span><\/a><\/p>\n\n

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