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Le retour de Dom Péridone

A chaque fois que je lis un article sur la dompéridone et les morts subites, je fais un article (comme ici ou ). C’est compulsif — en un ou deux mots. Bref, je ne vais donc pas déroger à ma règle stupide après la publication dans Pharmacoepidemio Drug Safety la semaine dernière [1].

Avant de commencer : ouiiiiiiii la dompéridone semble associée à un allongement de l’intervalle QT et peut-être (logiquement) à des morts subites. Les liens de causalité qui existent ont été prouvés après injection intraveineuse de fortes doses avant ma naissance, ou en sacrifiant des lapins après – sans qu’il y ait de lien a priori avec ma natalité. Evitez de délivrer ou prendre de la dompéridone, comme à peu près tout médicament qu’un médecin ou pharmacien ne vous a pas conseillé. Ne paniquez pas si vous avez pris du dompéridone en respectant la notice…

Bref, dans ce nouvel article, les auteurs annoncent 231 décès annuels liés à la dompéridone. Boum, comme ça, 231. A un moment, ils étaient sur 230, c’était chouette, ça tombait rond, et paf, une dame qui prend un dompéridone avant d’aller chez le coiffeur – l’erreur bête, c’est la laque qui lui file des nausées. La dompéridone augmente son intervalle QT, elle fait une torsade de pointes, et avant d’avoir pu avoir des pointes torsadées grâce aux bigoudis, le compte n’est plus rond. Tant pis. Ca fera 231. C’est pas mal non plus.

D’après les auteurs (et j’insiste, je n’y suis pour rien), sur 540 000 décès annuels en France [2], la dompéridone serait donc à l’origine de 4 décès sur 10 000 — soit environ autant que le SIDA. Et je dis bien « être à l’origine » et pas simplement « être associée », parce que dans le résumé en 3 points de l’article, c’est « its use caused probably a little more than 200 deaths in France in 2012 ».

Sans rire, « caused probably »… CAUSED PROBABLY ?! A partir d’odds-ratio mesurés au double décimètre Maped et d’équations rédigées sur du papier en crin de licorne, c’est un coup à faire prendre une boîte de dompéridone à un statisticien ça…

La méthode de calcul est la même que dans Prescrire : elle se base sur la fraction de risque attribuable.

Nombre de morts attribués à la molécule = nombre de morts subites cardiaques (20 000) x fraction de risque attribuable (FRA)

avec FRA = [exposition * délai de surrisque * (RR – 1) / [exposition * délai de surrisque * (RR – 1) + 1]

avec exposition = 6,4 % de la population (10 millions de boîtes vendues selon l’ANSM, mais ils ont très bien pondéré d’après les données de l’EGB pour savoir combien de patients prennent réellement de la dompéridone – avec le nombre de boîtes vendues, ça semble quand même un peu sous-estimé, mais bon…) ;

avec délai de sur-risque = 37 jours / 365… Là, par contre, ç’aurait pu être 7/365 comme les Néerlandais, mais les auteurs ont choisi 37 comme les Canadiens. Ce délai de 37 jours demeure assez mystérieux d’un point de vue pharmacologique. Deux hypothèses prédominent : soit les Canadiens prennent 1 mois de dompéridone avant de conclure que la couleur vomi rend plutôt bien sur la moquette et arrêtent le médicament ; soit les Canadiens confondent QT et BTP, ce qui pourrait expliquer le petit mois de retard, tout ça restant très classique ;

et RR = 2,8… ça c’est un résultat estimé par Hondeghem, qui a pris 5 études dont certaines utilisant un délai de 7 jours, d’autres de 37 jours, des rétrospectives qui sont négatives après ajustement (mais dont on conserve les résultats avant ajustement), ou une prospective qui compare 2 populations très différentes au début – je ne vais pas refaire les critiques présentées pour ce billet… (pour mémoire, on oublie toujours de préciser POURQUOI les patients prennent de la dompéridone dans ces études).

Et avec ça, il suffit de mouliner pour trouver le résultat : 231 morts sur 20 000 morts subites cardiaques, sans compter les bigoudis et les moquettes canadiennes à changer.

Bon.

Admettons. Mais dans ce cas, allons plus loin ! Dans les études de De Bruin [3] et de van Noord [4] citées par les auteurs, d’autres médicaments sont impliqués dans la mort subite cardiaque. Il serait injuste que ces molécules restent dans l’anonymat alors que la dompéridone est devenue un marronnier des pages santé de la plupart des quotidiens français.

Je vais les présenter avec une exposition estimée à partir des bases de données de l’assurance maladie [5, 6], à partir du fait que 10 millions de boîtes vendues de dompéridone touchent 6,7 % de la population (je vous épargne mes produits en croix), et des prescriptions usuelles :

  • cotrimoxazole : OR = 2,6 [1,1 – 6,4] : 1 221 187 boîtes vendues. On estimera ça à 0,8 %, avec un surrisque qu’on estimera aussi à 37/365. Parce que le Canada.
  • halopéridole : OR = 3,8 [1,6 – 9,2] : 1 554 585 boîtes vendues (1,0 %) sur 37/365 (c’est quand même souvent prescrit à long terme…)
  • laxatifs : OR = 1,77 [1,33 – 2,34] : 28 714 606 boîtes vendues (19,2 %) sur 37/365 (constipé un jour…)
  • digoxine : OR = 3,74 [2,91 – 4,82] : 1 610 456 boîtes vendues de 30 comprimés soit 134 000 personnes (0,3 %) sur 365/365 (environ – c’est un traitement chronique, je ne compare pas au ratio vente/utilisation de la dompéridone)
  • diurétiques : OR = 3,23 [2,67 – 3,89] : 30 702 644 boîtes vendues, soit 2,6 millions de boîtes (5,1 %) sur 1 an (la même louche)
  • corticostéroïdes : OR = 2,49 [1,65 – 3,75] : 26 811 908 boîtes vendues (18,0 %) sur disons 37/365 (j’aurais pu choisir 21 comme le nombre d’étapes du tour de France, mais restons Canadiens)
  • bêta-mimétiques : OR = 1,94 [1,26 – 2,21] : peu exploitable.

Du coup, avec tout ça, je peux calculer le nombre de morts de chaque molécule. Je le fais avec beaucoup moins de précisions pour la durée du sur-risque (je ne suis pas Canadien), et sur le taux de patients consommant ces médicaments (je n’ai pas d’accès à l’EGB, qui à ma connaissance n’a pas non plus accès à moi).

Voici donc les résultats des décès par morts subites cardiaques : 26 sous cotrimoxazole + 57 sous halopéridole + 295 sous laxatifs + 163 sous digoxine + 2042 sous diurétiques + 529 sous corticostéroïdes (+ 231 sous dompéridone). Soit 3343 décès avec ces quelque médicaments, sachant qu’en 2015, il existe 47 molécules ayant un risque bien établi d’allongement de l’intervalle QT, et 65 autres qui pourraient donner un allongement de ce fameux intervalle (d’après la liste QT Drugs).

Vous rendez-vous compte ? Nous avons trouvé 16,7 % des morts subites cardiaques (3343/20 000) avec cette méthode… Si nous l’appliquions à l’ensemble des molécules de la liste QT Drugs, je pense qu’on arriverait aisément à 30-35 %.

C’est assez fort, parce que 80 % des morts subites cardiaques sont dues à une pathologie coronaire [7], et de nombreuses autres causes existent (cardiomyopathie, etc.) Remarquez, nous pourrions ainsi expliquer par la statistique près de 115 % de ces décès : à terme, nul doute que cette méthode parvienne à résoudre le problème des retraites, si nous cumulons bien toutes les causes de décès, nous devrions pouvoir affaire à un pays plus mort qu’un thon en boîte.

 

Bonus pour ceux que je n’ai pas convaincu.

10 000 « cas » sont morts dans la Creuse (décès de toute cause) : 4 500 avaient une arme à feu.

10 000 « témoins » sont vivants dans le centre de Lyon : 1 500 ont une arme à feu.

L’OR d’avoir une arme à feu et mourir est donc à 4,6 [1,2 – 8] par rapport au fait d’avoir une arme à feu sans mourir, après ajustement sur l’âge et le sexe.

Combien de décès par an sont attribuables aux armes à feu en France, sachant qu’environ 30 % de la population en possède une, et qu’il y a 550 000 décès par an ?

Réponse A. FRA = (0,30 * 1 * (4,6 – 1)) / (0,30 * 1 * (4,6 – 1) + 1) = 0,52 → 286 000 décès par armes à feu en France par an.

Réponse B. L’OR est discutable, autant s’arrêter là. En plus, ça n’est pas un risque relatif.

Réponse C. Les deux populations ne sont pas comparables, vous n’allez quand même pas utiliser cet OR pour calculer un nombre de décès ?

Réponse D. La cause de décès est mal identifiée… Or, il s’agit du principal déterminant du calcul : par exemple, si on avait restreint aux 743 homicides, le résultat aurait été 386 au lieu de 286 000 (ou si nous passons de 20 000 morts subites cardiaques en France à 4 000 morts subites cardiaques d’origine non coronarienne par exemple… *sifflote*).

Réponse E. Est-ce qu’ils sont morts à cause de l’arme à feu ou est-ce parce qu’ils étaient menacés qu’ils avaient une arme à feu ?

 

Références

1.            Hill C, Nicot P, Piette C, Le Gleut K, Durand G, Toussaint B. Estimating the number of sudden cardiac deaths attributable to the use of domperidone in France: Domperidone-attributable Deaths in France. Pharmacoepidemiol Drug Saf. mars 2015;n/a ‑ n/a.

2.            Insee – Bulletin statistique – Démographie – Nombre de décès – France métropolitaine [Internet]. [cité 11 avr 2015]. Disponible sur: http://www.insee.fr/fr/bases-de-donnees/bsweb/serie.asp?idbank=000436394

3.            De Bruin ML, Langendijk PNJ, Koopmans RP, Wilde AAM, Leufkens HGM, Hoes AW. In-hospital cardiac arrest is associated with use of non-antiarrhythmic QTc-prolonging drugs. Br J Clin Pharmacol. févr 2007;63(2):216‑23.

4.            Noord C van, Dieleman JP, Herpen G van, Verhamme K, Sturkenboom fessor D iriam CJM. Domperidone and Ventricular Arrhythmia or Sudden Cardiac Death. Drug Saf. 1 nov 2010;33(11):1003‑14.

5.            Médicaments remboursés par l’Assurance Maladie – Data.gouv.fr [Internet]. [cité 11 avr 2015]. Disponible sur: https://www.data.gouv.fr/fr/datasets/medicaments-rembourses-par-lassurance-maladie/

6.            ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé. Ventes de médicaments en France : le rapport d’analyse de l’année 2013 [Internet]. 2014 [cité 28 juill 2014]. Disponible sur: http://ansm.sante.fr/S-informer/Actualite/Ventes-de-medicaments-en-France-le-rapport-d-analyse-de-l-annee-2013-Communique

7.            Chugh SS, Reinier K, Teodorescu C, Evanado A, Kehr E, Samara MA, et al. Epidemiology of Sudden Cardiac Death: Clinical and Research Implications. Prog Cardiovasc Dis. 2008;51(3):213‑28.

 

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Encore un peu de dompéridone chez le Dr. Alexis Clapin (Etudes & biais).

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Prescrire et dompéridone (suite et fin)

Le 19 février (2014), Prescrire a publié un article décrivant que 25 à 120 morts étaient imputables au dompéridone en 2012.

Cet article était repris le jour même par la presse (Le Monde, Figaro…) qui montrait à nouveau son talent pour faire un copier-coller non vérifié (je vous rappelle l’histoire de Wikipedia ?)

Du coup, j’ai regardé l’article de Prescrire, et dans la nuit du 19 au 20, j’ai écrit un article sur la dompéridone. Grosso modo, mon message était le suivant :  Prescrire, c’est une bonne revue, qui a des défauts mais surtout des qualités, mais là…

  • ils basent leur calcul sur un OR à 3,7 sachant que c’est une valeur inajustée sur tous les antécédents cardiaques, dans une étude où la valeur ajustée n’est pas significative (OR = 1,99 [0,80-4,96]) !
  • une étude épidémiologique (en dehors des critères de Bradford-Hill) ne permet pas d’établir un lien de causalité : les gens qui font une mort subite ne sont pas forcément comparables à 100% avec les autres, et des facteurs de confusion peuvent exister (par exemple, un angor peut donner des nausées, et préparer un infarctus du myocarde),
  • je ne comprenais pas leur calcul de nombre de morts, et en tripatouillant les chiffres donnés dans tous les sens je retrouvais vaguement 50 et 120 (nombre de consommateurs /an x durée de consommation /an x taux de mort subite lié à dompéridone x OR).
  • ils proposaient de donner du PRIMPERAN, qui me semblait bien plus toxique. Enfin, je concluais en leur donnant raison sur le fond : le dompéridone est un anti-émétique neuroleptique caché, qui a peu montré son efficacité, qui peut élargir le QT et donc théoriquement donner des troubles du rythme cardiaque mortels… Toutefois, ajoutais-je, la rareté de l’événement est à contre-balancer avec les risques de gerber tripes et boyaux (non, ce n’est pas anodin de vomir : hypokaliémie et troubles du rythme cardiaque, déshydratation, syndrome de Mallory-Weiss, rupture de l’oesophage (c’est rarissime, mais j’en ai vu une), pneumopathie d’inhalation, oesophagite, dénutrition, arrêt des médicaments pris par voie orale…)

Et donc, après m’avoir contacté pour accord, Prescrire a publié hier une réponse à mon propos ainsi qu’à d’autres blogueurs ou lecteurs. Ils ne sont pas rancuniers parce que mon article n’était pas très tendre (écrit à 2h du matin à l’arrache…) D’ailleurs, preuve de leur pardon facile, ils m’ont proposé d’être relecteur – ce que j’ai accepté avec plaisir, parce que je pense que c’est une revue de qualité, je le rappelle une dernière fois avant ce qui suit (cet article est donc en conflit d’intérêt… ;-))

Voici les point-clés de leur réponse sur mes remarques initiales, en parallèle  :

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Le petit monde de Dom Péridone

Et voilà, c’est le bordel.

Suite aux premiers émois sur le dompéridone l’an dernier, j’avais fait une recherche et parlé dans ces pages des anti-émétiques en médecine générale.

Je concluais que pour une gastro-entérite, le mieux était rien, suivi par le VOGALENE. Je n’avais pas parlé des autres causes de vomissements (mal de transports, maladie de Parkinson, chimiothérapies…), mais comme je le disais alors, les effets indésirables mortels sont exceptionnels et si le MOTILIUM est indiqué (le seul anti-émétique dans la maladie de Parkinson par exemple), il ne faut pas s’en priver. A l’époque, je concluais ainsi : « il me semble raisonnable de contre-indiquer les prokinétiques pour tout patient sous neuroleptique ou présentant un antécédent de QT long ». C’était pas si mal.

Et puis aujourd’hui, patratra, dompéridone revient sur le devant de la scène avec son costume de démon taillé par l’Ange Prescrire dans cet article. Et comme je vous ai dit que j’aime bien les maths, eh bien je vais examiner ce papier et discuter avec vous les phrases du résumé de la première page (vous pourrez lire l’article en entier ou me faire confiance, à vous de voir…)

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